COVID-19, 생애 주기 / 적응 진화

* SARS-CoV-2 : 신종코로나바이러스

 

 SARS-CocV-2(이하 신종코로나바이러스)는 코로나 바이러스의 하위 분류에 위치한다. 최근에 밝혀진 코로나 바이러스들 중에는 동남아시아를 강타했었던 '사스' 코로나 바이러스(SARS-CoV)가 있었고, 중동에서 시작되어 퍼져나간 '메르스' 코로나 바이러스(MERS-CoV)가 있었다. 그리고 독성은 약하지만 획기적인 전파력을 장착한 또 다른 돌연변이 신종코로나바이러스가 지금 우리 안에 머물러서 지속적인 변이를 일으키고 있는 중이다. 그들의 변이 속도는 인간이 진화를 거듭한 시간에 비해 계산할 수도 없을 정도로 빠르다고 말할 수 있는데, 그들은 이러한 생태 흐름 속에서 지속적으로 진화한다고 볼 수 있을 것이다. 

 

 

# 유전 복제 과정, RNA의 역할

 

 모든 생명체는 세포를 가지고 있고, 세포 안에는 여러 작은 기관들과 세포핵이 존재한다. 그리고 세포핵 안에는 그 생명체의 모양과 속성을 만들어 내기 위한 설계도가 있는데, 그것이 DNA 형태로 들어있다. 그 DNA는 4가지 염기 물질들의 배열(Adenine, Tymin, Guanine, Cytosine)로 이루어져 있으며, 생명 유지에 필요한 부분을 복제하는 방식으로 세포핵 외부로 배출시키는데 이 때 관여하는 또 다른 작은 설계도라고 할 수 있는 것이 RNA 분자들(Adenine, Urasil, Guanine, Cytosine 4가지 물질들의 배열로 이루어져 있다.)이다. 세포핵 내부에서 외부로 이동하면서 DNA의 유전 정보를 전달하기 때문에  mRNA(messanger RNA)라고 불리운다. 이들은 전사 과정(transcription)을 통해 DNA로 부터 필요한 유전 정보를 복제 상태로 가지고 세포 핵 외부로 나와, 리보솜이라는 세포 내 소기관을 통해 아미노산을 합성하고 단백질을 만들어 내는 기본 설계도의 역할을 한다.

 이것은 DNA를 유전 물질로 가지고 있는 생명체에게서 일어나는 일이고, 바이러스와 같은 기생체 입장에서는 RNA를 유전 물질로 가지고 있는 경우가 흔히 존재한다. 그 두 가지의 가장 큰 차이점이라고 한다면, DNA는 자기 복제가 일어날 때 오류를 바로 잡아주는 교정 기능이 있지만, RNA는 그런 기능이 없기 때문에 변이가 자주 발생한다는 점이다. 그리고 바이러스들은 자기 복제를 할 수 있는 효소가 없기 때문에 숙주의 자원을 강탈하여 자기 복제 과정을 진행하게 된다.

 

 그럼, 어떻게 아미노산을 합성하게 되는가. RNA 분자들은 몇 가지 종류가 있다. 세포 내에는 tRNA라고 하는 분자들이 있는데, 이들은 여러 개의 종류가 있어서 각각은 자신에 맞는 아미노산 분자들과 접합이 된 채로 존재한다. 그리고 단백질 공장이라고 불리우는 세포 내 소기관, 리보솜 내부로 진입하여 자신과 접합해 있는 아미노산 분자들을 내려놓는다. 이 때, tRNA들로 하여금 어떠한 아미노산을 불러들이는가가 중요한데, 그 순서를 결정해 주는 것이 mRNA이다. 이것은 전사 과정(transcription)을 거친 상태여서 RNA 전사체라고도 불리우는데, 앞서서 설명한 것 처럼 4가지 염기 물질들의 배열로 구성되어 있으며, mRNA가 먼저 리보솜과 묶이게 되고, 리보솜에 의한 번역 과정(translation)이 진행된다. mRNA를 구성하는 염기 물질 배열에서 차례대로 세 가지 염기 물질들이 하나의 단위(이것을 코돈이라고 부른다)로 인식되는데, 그에 대응되는 tRNA가 리보솜으로 들어오게 되고, 그 tRNA에 접합되어 있던 아미노산이 내려놓아 지고 사슬로 엮이게 되면서 단백질 구조로 만들어 진다. 인체가 필요하고 원하는 단백질을 형성해 내기 위해선 각 아미노산 사이에도 배열 관계가 중요하게 되는데, 결국 그것을 결정짓는 것이 mRNA의 배열 구조가 되는 것이다. 그렇게 하여, 생명 유지에 필요한 아미노산 단백질이 리보솜에서 만들어지게 되고, mRNA는 4가지 염기 물질들로 이루어진 코돈 단위의 배열 판독 과정을 거쳐 생명 유지에 필요한 단백질을 만드는 설계도 기능을 한다라고 볼 수 있다.

 

 번역(translation) 과정에서는 염기 서열을 판독하게 되는데 서로 상보적인 염기 쌍의 접합 형태로 진행이 된다. 4가지 염기 물질은 서로 접합이 가능한 쌍이 정해져 있는데, 이를 원리 삼아 단일 가닥으로 염기 물질들이 배열된 RNA 전사체의 염기 물질들을 순서대로 인식하고 각각 그에 대응하는 염기 물질이 접합되는 방식이다. 그리고 이것은 3가지의 염기 물질을 하나의 단위로 인식하면서 발생한다. 그 단위를 코돈이라고 부르며, tRNA 분자들은 해당 코돈에 대응하는 안티코돈 형태로 리보솜에 들어와 자신이 가지고 있는 아미노산을 내려 놓게 된다. (아래 비디오 참고)

 

- 아래 비디오는 세포 내부에서 벌어지는 유전 물질 복제 과정을 설명해 주고 있다.

https://www.youtube.com/watch?v=m6-2oiSD0ro 

 

- 아래 비디오는 단백질을 생성하기 위한 전사 / 번역 과정에 대해 설명하고 있다.

https://www.youtube.com/watch?v=0id4pGXmdZo 

 

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 코돈은 여러 종류가 있는데, 언제 번역 과정을 시작하고 언제 종결할지에 대한 명령 역할을 하는 것 역시 그 3가지 염기 물질의 조합으로 만들어지고 그것들은 개시/ 종결 코돈으로 불리운다.

 

- 개시 / 종결 코돈을 포함한 코돈의 종류와 그에 대응하는 아미노산을 분류하였고, 해당 아미노산이 일반적으로 인체에 미치는 영향을 정리하였다.

 

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# SARS-CoV-2, 생애 주기 : 변이 발생

 

 그렇다면, SARS-CoV-2 신종코로나바이러스는 어떠한 변이 특이점을 가지고 스스로의 진화를 지속하고 있는가. 기본적인 전사 / 번역 과정은 위의 일반적인 유전자 복제 과정과 동일한데, 자기 복제를 위한 RNA 전사체가 외부 침입자로서 숙주 세포 내부로 들어와서 숙주 세포 기관들의 기능을 교란한다는 점에서 차이를 보인다.

 

 간단하게 단계적으로 표현해 보면 다음과 같다.

 

a. SARS-CoV-2의 인체 세포 내부 침투(스파이크 돌기와 ACE-2 수용체가 접합)

b. 바이러스 내부의 유전 물질(양성 단일 가닥 RNA 형태) 번역 -> 인체 세포 내부의 리보솜 기관이 번역 과정을 수행

   (번역 과정 : 염기 물질 배열을 판독하면서 그에 대응되는 아미노산 배열이 만들어 지고, 특정 기능을 수행할 수 있는 단백질 혹은 효소들이 만들어 진다.)

c. 위의 번역 과정에서 오류('-1 frameshift')가 일어난다. 그 결과, pp1ab라고 하는 긴 단백질 구조가 만들어 지는데, 이것은 SARS-CoV-2 자신의 유전체 복제를 더욱 안전하게 만들기 위한 다양한 세부 단백질들로 분리되어 진다. 그 결과, SARS-CoV-2 자손을 만들어 내기 위한 RNA 전사체들(gRNA와 sgRNA으로 구성)이 안전하게 만들어 진다.

d. 안전하게 만들어진 gRNA와 sgRNA는 다시 그 공간을 빠져 나오는데 인체의 리보솜이 이에 달라붙어 번역, 즉 염기 서열 판독 과정을 거쳐 아미노산 및 단백질을 생산해 낸다.

e. 생산 되어진 각 단백질들은 인체 내부의 몇몇 소기관들을 통해 서로 재조립되어지고, 여러 개의 자손 바이러스들이 인체 세포 밖으로 출아하게 된다.

f. 자손 바이러스를 출아시킨 해당 인체 세포는 소멸된다.

 

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 모든 바이러스가 그렇듯이, 신종코로나바이러스 역시 인체 세포에 침투하기 위해 그에 알맞는 도구가 필요한데, 자신을 감싸고 있는 돌기(스파이크)의 외형을 변형시킴으로써(이러한 변형 또한 변이의 결과물이다) 인체 세포 침투라는 목적을 달성한다. 우연한 기회에 발생된 변이된 돌기의 모습이 인체 세포 외피에 있는 ACE-2라는 수용체와 맞물리는 때가 있었고, 그 결과 신종코로나바이러스는 자기 복제를 위한 생명 연장의 시작을 열게 되었던 것이다. 아래 그림은 신종코로나바이러스의 구조를 보여준다. 둥그런 모양 가운데에 자신의 유전체(RNA 형태)가 있고, 이를 감싸는 외피와 몇몇 단백질(N, M, E)와 스파이크 돌기(S)가 있다. 변이는 이 모든 구성 성분에 걸쳐 일어난다.

 

from Nature Reviews Microbiology volume 2003, 1, 209-218

 

 

- 아래 자료는 SARS-CoV-2 coronavirus가 어떠한 생활 주기를 거치는지를 보여준다.

https://www.youtube.com/watch?v=k2GlafQ9YhY 

 

 바이러스는 숙주의 세포에 침투하여 복제의 임무를 마칠 때 까지 '침투 - 전사 - 번역 - 조립 - 탈아'의 과정을 거친다. 신종코로나바이러스의 경우, 최초 세포에 침투하자마자 숙주 세포 내부에서 단백질 공장의 역할을 하는 리보솜 분자 구조체가 이들에 달라붙어 번역 과정을 먼저 시작하게 되는데, 이 과정에서 숙주의 리보솜이 오류 판독을 일으키게끔 하는 기전을 발생시킨다. '-1 frameshift'라고 하는 오류를 일으키는데 염기 물질들을 순차적으로 판독해내지 못하게 만들어서, pp1ab(ORF1a, ORF1b)라고 불리우는 긴 단백질 구조를 생산하게 된다. 이것은 비구조적 단백질이라고 불리우는 nsp1 ~ nsp16 까지 세분화된 단백질들(nsp는 바이러스의 구조를 형성하는 단백질이 아니라 복제에 필요한 단백질을 말한다)로 분화되는데, 이 중 일부는 안정적인 복제를 수행할 수 있는 공간적 구조(micro environment)를 만들기도 하고, 숙주 세포의 면역 신호 체계를 방해하며, 자신의 유전 복제 오류를 교정하기도 하고, 숙주에 의해서가 아닌 자기 스스로 RNA를 합성하고 복제하는 중합효소(RdRp)를 생성(숙주에 의해서가 아닌 스스로에게 맞는 중합 효소를 만들고 그것을 자기 복제에 사용한다는 것은 자신의 복제 과정을 더욱 안전하게 만들도록 하는 놀라운 진화 전략이라고 볼 수 있을 것이다)하기도 한다. 일반적으로 RNA형태의 유전체는 불안정하여 쉽게 파괴되기도 하고 잦은 오류로 인해 안정적인 자기 복제에 실패하지만, 신종코로나바이러스는 스스로의 약점을 극복하는 기전을 만들어 내기 위해 이러한 진화를 지속하여 왔다. '-1 frameshift' 오류를 일으키는 경우 말고도, jumping, template switching, deletion 등의 오류를 일으켜 최종적으로 스파이크나 외피에 해당되는 단백질들도 변이를 거듭하게 된다. 그 중 스파이크 단백질은 앞서서 설명한 것 처럼 새로운 숙주 세포에 침투하기 위한 진화를 계속하고 있는데, 학계 보고에 의하면, 스파이크 유전체에서 발견된 돌연변이 D614G는 신종코로나바이러스가 급속도로 광범위하게 퍼져 나간 원인이 되었음을 밝히고 있다. 스스로의 병독성보다 전파력을 높이는 전략으로 진화하였다고 생각해 볼 수 있을 것이다.

 

Kim et al.(2020), the Architecture of SARS-CoV-2 transcriptome, Cell 181, p.914.

 

=> 위의 숫자는 배열된 염기 물질들의 순서이자 그 갯수이고, 그 배열 순서에 따라 단백질이 만들어지게 되는 부분들을 횡렬로 도식화 하였다.

 

 

- 아래 자료는 SARS-CoV-2 coronavirus의 생애 주기와 유전체 / 변이 특이점 분석에 관한 설명을 담고 있다.

https://www.youtube.com/watch?v=Wh1yoIHNO7M 

 

# SARS-CoV-2 변이, 적응 진화

 일반적으로 바이러스와 같은 기생체들은 숙주의 입장에서는 병원체로서 막아내야 하는 대상으로 인식되어 진다. 또한 기생체들의 입장에서는 자신의 생명 유지를 위해 어떠한 수단을 사용해서라도 숙주에 침입하여 그 곳에 적응하기 위해 노력하게 된다. 아직 어떠한 이유로 변이체들이 생겨나는지 밝혀지진 않았으나, 대체적으로 새로운 숙주를 발견한 병원체들은 숙주에게 있어서 매우 독성이 강한 상태가 된다. 두 개체가 이전에는 서로 접해 본 적이 없는 상태이기 때문이다. 숙주 내부의 면역 체계 역시 자신이 가지고 있는 모든 역량을 총동원하여 병원체의 침입을 막기 위해 고군분투한다. 인체의 경우, 우리 몸에 생겨나는 갖가지 염증들이 그 결과물들이다. 

 하지만, 기생체들은 한 가지 딜레마를 안고 있다. 또한 그들은 그로 인해 생겨날 수 있는 자신들의 약점을 아주 잘 알고 있는 듯 하다. 다시 말해, 그들은 새로운 숙주 환경에 맞딱뜨리게 되었을 때, 자신들의 독성이 매우 강할 수 밖에 없으며, 이 때문에 숙주의 생명이 소멸된다면 숙주에 기생해야 하는 자신들도 소멸된다는 사실을 잘 알고 있기 때문에, 어떤 바이러스는 변이를 일으켜서 다음 자손을 만들어 낼 때 마다 독성을 약하게 하고 전파력을 높이는 전략을 만들어 내기도 한다. 치사율이 높은 에볼라 바이러스의 경우, 너무 강한 독성으로 숙주의 생명을 소진시켜 스스로 널리 퍼져 나갈 수 있는 기회를 잃어버렸지만, COVID19 팬데믹을 일으킨 SARS-CoV-2 신종 코로나바이러스의 경우, 적절한 독성으로 시작하여 최근의 변이체인 omicron에 이르러 독성이 낮추고 대신 광범위한 전파력을 가지는 전략을 통해 지구에서 가장 많은 개체 수를 가진 인간을 숙주로 삼는데 성공하였다. 이것이 그들이 태생적으로 지니고 있는 전략인지, 무작위 발생 속에서 자연선택적으로 일어나는 결과물인지 아직 단정지을 수는 없으나, 최소한 이들은 자신들의 속성을 어느 지점으로 이동시켜 생태 균형을 맞추어 오고 있다는 점에 주목해야 한다. 현재(2023년 4월)까지, 신종 코로나바이러스의 후유증도 수 없이 보고 되어 왔고, 변이 과정들이 인체에 어떠한 영구적 생리 변화를 일으킬 지도 예측하기는 어려우나, 이들이 확실히 생태 균형점을 찾아 적응 진화를 지속해 왔다는 점은 눈여겨 봐야 한다.

 

- COVID19이 남긴 것

 2년 여에 걸쳐 전세계가 신종 코로나바이러스로 몸살을 앓았지만, 코로나 팬데믹이 남겨준 메시지의 무게는 적지 않다고 생각된다. 방역 기간 동안 인간 사회는 코로나 팬데믹 이전 상태가 얼마나 소중한 삶이었는지 감수성 어린 자세로 서로가 서로를 설득하고 있었다. 그렇다면 코로나 팬데믹 이전의 삶은 인간으로서 참다운 삶을 살았던 때였다라고 말하고 싶은가? SARS-CoV-2의 발생 근원은 아직 명확히 밝혀지지 않았으나, 이들도 새로운 삶의 터전(인간이라는 숙주 환경)에 적응하기 위해 2년 여에 걸쳐 적응 진화를 해 오지 않았던가. 그리고 일반적으로 기생체들은 스스로가 적응해 오던 숙주의 환경에 적합하게 진화를 하기 때문에, 종간 이동(spill over)이 흔하게 일어나지 않는다. 그런데도 종간 장벽을 넘은 기생 변이체들이 왜 생겨나고 있는지(신종 코로나바이러스의 경우, 박쥐에서 유래된 것으로 추정된다) 인간 스스로가 그 원인을 자초하고 있지는 않은지 생각해 보아야 하지 않을까. 아직도 '인간미'를 앞세우며 COVID19이 남긴 메세지를 읽어내지 못한다면 인간 사회는 생태 불균형 지점에서 좌초하게 될 것이다. 

 

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 바이러스의 유전체 복제 과정에서 숙주의 아미노산이 강탈되는 번역 과정을 통해, 한 가지 실마리가 있을 법한 상상을 한다. 실재로 코로나 환자들로 부터 채취된 염기 서열 분석 결과물을 재료로 사용하여, 염기 물질의 배열 관계를 재배치 함으로써 얻어지는 예측 염기 서열 결과물을 만들어 낼 수 있다면, 그리고 생명 유지에 필요한 아미노산이 외부 침입자로부터 강탈되어지는 것이 그 숙주의 건강 상태에 직접적으로 영향을 미칠 수 있는 것이라면, 예측 염기 서열 결과물과 '생명-건강성' 사이에 대응 테이블을 만들 수 있을 것이고, '생명-건강성' 이라는 카테고리의 범위를 설정하여 다양한 디지털 미디어 매체에 적용할 수 있을 것이다. 

 

 이와 같은 아이디어는 이전 프로젝트 '공동진화의 가능성(2021)', 'COVID19-수평전달자(2021)' 에서 진행되어 온 것인데, 본 프로젝트에서 이를 수정 발전시키고자 한다.

 

- 공동진화의 가능성(2021) web page : https://www.jookwansong.org/covid19coevolution 

COVID19coevolution | Jookwansong Web

 

 

# 참고 문헌

- Yoon Ki Kim et al. (2021), A high-resolution temporal atlas of the SARS-CoV-2 translatome and transcriptome, Nature communications 19

- Philip V'kovski et al. (2021), Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2, Nature Reviews-Microbiology 19

- Kim et al. (2020), The Architecture of SARS-CoV-2 Transcriptome, Cell 181

- Jocelyn E. Krebs et al. 「분자생물학입문」, 월드사이언스, 2018년